Farmakologická skupina - antikoagulancia
Podskupinové léky jsou vyloučeny. Umožnit
Popis
Antikoagulancia obecně inhibují vzhled fibrinových vláken; zabraňují tvorbě trombů, pomáhají zastavit růst již vytvořených krevních sraženin, zvyšují účinek endogenních fibrinolytických enzymů na krevní sraženiny.
Antikoagulancia se dělí do 2 skupin: a) přímá antikoagulancia - rychle působící (heparin sodný, nadroparin vápenatý, enoxaparin sodný atd.), Účinná in vitro a in vivo; b) nepřímé antikoagulancia (antagonisté vitaminu K) - dlouhodobě působící (warfarin, fenindion, acenokumarol atd.), působí pouze in vivo a po době latence.
Antikoagulační účinek heparinu je spojen s přímým účinkem na systém srážení krve v důsledku tvorby komplexů s mnoha faktory hemokoagulace a projevuje se inhibicí I, II a III fází srážení. Samotný heparin je aktivován pouze v přítomnosti antitrombinu III.
Nepřímé antikoagulancia - deriváty oxykumarinu, indandionu, kompetitivně inhibují reduktázu vitaminu K, která inhibuje jejich aktivaci v těle a zastavuje syntézu faktorů hemostázy závislých na K-vitaminu - II, VII, IX, X.
Nízkomolekulární hepariny
Zde jsou přípravky nízkomolekulárních heparinů a látek s podobným mechanismem účinku, které blokují působení faktoru koagulace krve Xa.
Existují kontraindikace. Před užitím se poraďte se svým lékařem.
Ostatní členové stejné třídy: nefrakcionovaný heparin
Všechny léky, které snižují srážlivost krve, jsou zde.
Zde můžete položit otázku nebo zanechat recenzi o léčivém přípravku (nezapomeňte v textu zprávy uvést název léčivého přípravku).
| Přípravky obsahující nadroparin (nadroparinový vápník, ATC kód (ATC) B01AB06) | |||||
|---|---|---|---|---|---|
| Formuláře s častým uvolňováním (více než 100 návrhů v moskevských lékárnách) | |||||
| název | Formulář vydání | Balení, ks | Země výrobce | Cena v Moskvě, r | Nabídky v Moskvě |
| Fraxiparine | injekční roztok, 2850 IU (anti-Xa) v 0,3 ml, ve stříkačce | deset | Francie, Glaxo a Sanofi | 2049- (průměr 3030↗) -4778 | 209↘ |
| Fraxiparine | injekční roztok, 3 800 IU (anti-Xa) v 0,4 ml, ve stříkačce | deset | Francie, Glaxo a Sanofi | 2000 - (průměr 2890↗) - 4239 | 157↘ |
| Fraxiparine | injekční roztok, 5700 IU (anti-Xa) v 0,6 ml, ve stříkačce | deset | Francie, Glaxo a Sanofi | 2900 - (průměr 3057↘) - 8950 | 319↘ |
| Fraxiparine | injekční roztok, 7600 IU (anti-Xa) v 0,8 ml, ve stříkačce | deset | Francie, Glaxo a Sanofi | 2800 - (průměr 4734↗) - 6354 | 102↘ |
| Zřídka nalezené formy uvolnění (méně než 100 nabídek v moskevských lékárnách) | |||||
| Fraxiparine Forte (Fraxiparine Forte) | injekční roztok, 11 400 IU (anti-Xa) v 0,6 ml, ve stříkačce | deset | Francie, Glaxo | 2857 - (průměr 3330↗) - 6595 | 7↘ |
| Přípravky obsahující sulodexid (sulodexid, ATC kód (ATC) B01AB11) | |||||
| Formuláře s častým uvolňováním (více než 100 návrhů v moskevských lékárnách) | |||||
| Plavidlo splatné F | kapsle 250 LE | 50 | Itálie, Alfa Wasserman | 2177 - (průměr 2579↗) - 3611 | 524↘ |
| Plavidlo splatné F | injekční roztok, 600LE ve 2 ml, v ampulce | deset | Itálie, Alfa Wasserman | 1299 - (průměr 1791↗) - 2527 | 541↘ |
| Přípravky obsahující sodnou sůl enoxaparinu (ATC kód B01AB05) | |||||
| Formuláře s častým uvolňováním (více než 100 návrhů v moskevských lékárnách) | |||||
| název | Formulář vydání | Balení, ks | Země výrobce | Cena v Moskvě, r | Nabídky v Moskvě |
| Clexane | injekční roztok, 2 000 IU (anti-Xa) v 0,2 ml, v injekční stříkačce | 2 | Francie, Aventis | pro 2 kusy: 374- (průměr 369) -1802; pro 10ks: 1609- (průměr 1767) - 1876 | 186↘ |
| Clexane | injekční roztok, 4 000 IU (anti-Xa) v 0,4 ml, v injekční stříkačce | deset | Francie, Aventis | 2300 - (průměr 2855↗) - 3250 | 282↘ |
| Clexane | injekční roztok, 6 000 IU (anti-Xa) v 0,6 ml, ve stříkačce | 2 | Francie, Aventis | 650 - (průměr 842↗) - 1008 | 358↘ |
| Clexane | injekční roztok, 8 000 IU (anti-Xa) v 0,8 ml, ve stříkačce | deset | Francie, Aventis | 3692 - (průměr 4468↘) - 5121 | 251↘ |
| Zřídka nalezené formy uvolnění (méně než 100 nabídek v moskevských lékárnách) | |||||
| Anfibra | injekční roztok 10 000 anti-Ha ME / ml 0,4 ml | deset | Rusko, Veropharm | 1500- (průměr 1999) -2400 | 48↗ |
| Hemapaxan | injekční roztok, 2 000 IU (anti-Xa) v 0,2 ml, v injekční stříkačce | 6 | Itálie, FARMAK | 822 - (průměr 910↘) - 1088 | 54↘ |
| Hemapaxan | injekční roztok, 4 000 IU (anti-Xa) v 0,4 ml, v injekční stříkačce | 6 | Itálie, FARMAK | 960 - (průměr 1028↘) - 1166 | 49↗ |
| Hemapaxan | injekční roztok, 6 000 IU (anti-Xa) v 0,6 ml, ve stříkačce | 6 | Itálie, FARMAK | 1130 - (průměr 1294↘) - 1400 | 54↘ |
| Přípravky obsahující dalteparin (sodná sůl dalteparinu, ATC kód B01AB04) | |||||
| Zřídka nalezené formy uvolnění (méně než 100 nabídek v moskevských lékárnách) | |||||
| název | Formulář vydání | Balení, ks | Země výrobce | Cena v Moskvě, r | Nabídky v Moskvě |
| Fragmin | injekční roztok, 5 000 IU (anti-Xa) v 0,25 ml, ve skleněné injekční stříkačce | deset | Německo, Lékárna | 1450 - (průměr 2451↗) - 4300 | 29↘ |
| Fragmin | injekční roztok, 2500 IU (anti-Xa) v 0,25 ml, ve skleněné injekční stříkačce | deset | Německo, Lékárna | 1127 - (průměr 1289) - 1659 | 73↘ |
| Fragmin | injekční roztok 7500 IU 0,3 ml | deset | Německo, Wetter | 8511 | 1↘ |
| Fragmin | injekční roztok, 10 000 IU (anti-Xa) v 1 ml, v ampulce | deset | Belgie, Pfizer | 2450 - (průměr 2451↘) - 4300 | 29↘ |
| Přípravky obsahující antitrombin III (antitrombin III, ATC kód (ATC) B01AB02) | |||||
| Zřídka nalezené formy uvolnění (méně než 100 nabídek v moskevských lékárnách) | |||||
| název | Formulář vydání | Balení, ks | Země výrobce | Cena v Moskvě, r | Nabídky v Moskvě |
| Antitrombin III člověk | lyofilizát pro přípravu injekčního roztoku, 500 IU v injekční lahvičce | 1 | Rakousko, Baxter | 7000 - (průměr 9139↘) - 19400 | 47↘ |
| Antitrombin III člověk | lyofilizát pro přípravu injekčního roztoku, 1000 IU v injekční lahvičce | 1 | Rakousko, Baxter | 9592 - (průměr 35700↗) - 36700 | 48↗ |
| Přípravky obsahující bemiparin (bemiparin sodný, ATC kód (ATC) B01AB12) | |||||
| Zřídka nalezené formy uvolnění (méně než 100 nabídek v moskevských lékárnách) | |||||
| název | Formulář vydání | Balení, ks | Země výrobce | Cena v Moskvě, r | Nabídky v Moskvě |
| Cibor 2500 (Cibor 2500) | injekční roztok, 2500 IU (anti-Xa) v 0,2 ml, ve skleněné injekční stříkačce | 2 a 10 | Španělsko, ROVI | 440-2230 | 22↘ |
| Cibor 3500 (Cibor 3500) | injekční roztok, 3 500 IU (anti-Xa) v 0,5 ml, ve skleněné injekční stříkačce | 2 a 10 | Španělsko, ROVI | pro 2 kusy: 630-700; pro 10ks: 2759 - (průměr 3160) - 3780 | 37↗ |
Fraxiparin (Nadroparin) - oficiální návod k použití. Informace o léku na předpis jsou určeny pouze pro zdravotnické pracovníky!
Klinická a farmakologická skupina:
Přímo působící antikoagulant - nízkomolekulární heparin
farmaceutický účinek
Vápník nadroparinu je nízkomolekulární heparin (LMWH), získaný depolymerací ze standardního heparinu, je glykosaminoglykan s průměrnou molekulovou hmotností 4300 daltonů.
Vykazuje vysokou schopnost vázat se na krevní plazmatický protein antitrombin III (AT III). Tato vazba vede k urychlené inhibici faktoru Xa, což vysvětluje vysoký antitrombotický potenciál nadroparinu..
Mezi další mechanismy zprostředkující antitrombotický účinek nadroparinu patří aktivace inhibitoru transformace tkáňového faktoru (TFPI), aktivace fibrinolýzy přímým uvolňováním aktivátoru tkáňového plazminogenu z endotelových buněk a úprava reologických vlastností krve (snížení viskozity krve a zvýšení propustnosti membrán krevních destiček a granulocytů).
Vápník nadroparinu se vyznačuje vyšší aktivitou anti-Xa faktoru ve srovnání s anti-IIa faktorem nebo antitrombotickou aktivitou a má okamžitou i prodlouženou antitrombotickou aktivitu.
Ve srovnání s nefrakcionovaným heparinem má nadroparin menší účinek na funkci a agregaci krevních destiček a má mírný účinek na primární hemostázu..
V profylaktických dávkách nadroparin nezpůsobuje výrazné snížení APTT.
V průběhu léčby během období maximální aktivity je možné zvýšit APTT až na hodnotu 1,4krát vyšší než standardní. Toto prodloužení odráží zbytkový antitrombotický účinek vápníku nadroparinu.
Farmakokinetika
Farmakokinetické vlastnosti jsou stanoveny na základě změn v anti-Xa-faktorové aktivitě plazmy.
Po subkutánním podání se Cmax v krevní plazmě dosáhne po 3–5 hodinách, nadroparin se vstřebá téměř úplně (asi 88%). Při intravenózním podání je maximální anti-Xa aktivita dosažena za méně než 10 minut, T1 / 2 je asi 2 hodiny.
Metabolizuje se hlavně v játrech desulfatací a depolymerací.
Po subkutánním podání je T1 / 2 přibližně 3,5 hodiny. Anti-Xa aktivita však přetrvává po dobu nejméně 18 hodin po injekci nadroparinu v dávce 1900 anti-Xa ME.
Farmakokinetika ve zvláštních klinických situacích
U starších pacientů se eliminace nadroparinu zpomaluje v důsledku fyziologického zhoršení funkce ledvin. Potenciální selhání ledvin u této skupiny pacientů vyžaduje vyhodnocení a vhodnou úpravu dávky.
V klinických studiích farmakokinetiky nadroparinu podávaného intravenózně pacientům s renální nedostatečností různé závažnosti byla zjištěna korelace mezi clearance nadroparinu a clearance kreatininu. Při porovnání získaných hodnot s hodnotami u zdravých dobrovolníků bylo zjištěno, že AUC a T1 / 2 u pacientů s mírnou renální nedostatečností (CC 36-43 ml / min) byly zvýšeny na 52%, respektive 39%, a plazmatická clearance nadroparinu byla snížena na 63% normálních hodnot.
U pacientů se závažnou renální nedostatečností (CC 10-20 ml / min) se AUC zvýšily na 95% a T1 / 2 na 112% a plazmatická clearance nadroparinu se snížila na 50% normálních hodnot. U pacientů se závažnou renální nedostatečností (CC 3 - 6 ml / min) a na hemodialýze se AUC zvýšily na 62% a T1 / 2 na 65% a plazmatická clearance nadroparinu se snížila na 67% normálních hodnot..
Výsledky studie ukázaly, že u pacientů s mírnou až středně závažnou renální nedostatečností (CC> 30 ml / min a 70%) lze pozorovat malou akumulaci nadroparinu
Pacienti s vysokým rizikem trombózy (obvykle na jednotkách intenzivní péče / respirační selhání a / nebo infekce dýchacích cest a / nebo srdeční selhání /) Fraxiparin je předepisován subkutánně 1krát denně v dávce stanovené v závislosti na tělesné hmotnosti pacienta. Fraxiparine se užívá po celou dobu rizika tvorby trombů.
Dávka Fraxiparinu, pokud se podává jednou denně:
| Tělesná hmotnost (kg) | Objem Fraxiparinu (ml) | Anti-Ha (ME) |
| 70 | 0,6 | 5700 |
Při léčbě nestabilní anginy pectoris a infarktu myokardu bez Q vlny je Fraxiparine předepisován subkutánně 2krát denně (každých 12 hodin). Délka léčby je obvykle 6 dní. V klinických studiích byl pacientům s nestabilní anginou pectoris / infarktem myokardu bez Q vlny Fraxiparine předepsán v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou v dávce 325 mg denně.
Počáteční dávka se podává jako jedna intravenózní bolusová injekce, další dávky se podávají subkutánně. Dávka se nastavuje v závislosti na tělesné hmotnosti ve výši 86 anti-Ha IU / kg.
| Tělesná hmotnost (kg) | Počáteční dávka pro IV podání | Dávky pro následnou SC injekci (každých 12 hodin) | Anti-Ha (ME) |
| 100 | 1,0 ml | 1,0 ml | 9500 |
Při léčbě tromboembolie by měla být co nejdříve podána perorální antikoagulancia (pokud to není kontraindikováno). Léčba Fraxiparinem se nezastaví, dokud není dosaženo cílových hodnot protrombinového času. Lék se podává subkutánně 2krát denně (každých 12 hodin), obvyklá doba trvání kurzu je 10 dní. Dávka závisí na tělesné hmotnosti pacienta při rychlosti 86 anti-Ha IU / kg tělesné hmotnosti.
Dávka při podávání 2krát denně po dobu 10 dnů
| Tělesná hmotnost (kg) | Objem (ml) | Anti-Ha (ME) |
| 90 | 0,9 | 8550 |
Prevence srážení krve v mimotělním oběhovém systému během hemodialýzy
Dávka Fraxiparinu by měla být stanovena pro každého pacienta individuálně, s přihlédnutím k technickým podmínkám dialýzy.
Fraxiparin se vstřikuje jednou do arteriální linie dialyzační smyčky na začátku každé relace. U pacientů bez zvýšeného rizika krvácení jsou doporučené počáteční dávky stanoveny v závislosti na tělesné hmotnosti, ale dostatečné pro 4hodinovou dialýzu.
Injekce do arteriální linie dialyzační smyčky na začátku dialýzy
| Tělesná hmotnost (kg) | Objem (ml) | Anti-Ha (ME) |
| 70 | 0,6 | 5700 |
U pacientů se zvýšeným rizikem krvácení můžete použít polovinu doporučené dávky léku.
Pokud dialýza trvá déle než 4 hodiny, mohou být podány další malé dávky Fraxiparinu.
Během následujících dialýz by měla být dávka upravena v závislosti na pozorovaných účincích.
Během dialýzy by měl být pacient sledován kvůli možnému krvácení nebo známkám tvorby trombů v dialyzačním systému.
U starších pacientů není nutná úprava dávky (s výjimkou pacientů s poruchou funkce ledvin). Před zahájením léčby přípravkem Fraxiparine se doporučuje sledovat ukazatele funkce ledvin.
U pacientů s renální nedostatečností mírné až střední závažnosti (CC> 30 ml / min a 1/10), často (> 1/100, 1/1000, 1/10 000, 30 ml / min a
Přímé antikoagulancia: indikace a kontraindikace. Přehled fondů
Antikoagulancia jsou jednou ze skupin léků, které ovlivňují systém srážení krve a zabraňují tvorbě krevních sraženin v cévách. V závislosti na mechanismu účinku jsou tyto léky obvykle rozděleny do 2 podskupin: přímá a nepřímá antikoagulancia. Níže budeme hovořit o první skupině antikoagulancií - přímé akci.
Systém srážení krve: základy fyziologie
Srážení krve je kombinace fyziologických a biochemických procesů zaměřených na zastavení krvácení, které začalo dříve. Jedná se o ochrannou reakci těla, která brání masivní ztrátě krve..
Srážení krve probíhá ve 2 fázích:
- primární hemostáza;
- enzymatické srážení.
Primární hemostáza
Tento složitý fyziologický proces zahrnuje 3 struktury: cévní stěnu, centrální nervový systém a krevní destičky. Když je stěna cévy poškozena a začíná krvácení, hladké svaly v ní umístěné kolem místa perforace se smršťují a cévy křečí. Povahou této události je reflex, to znamená, že k ní dochází nedobrovolně po odpovídajícím signálu z nervového systému.
Dalším krokem je adheze (adheze) krevních destiček k místu poškození cévní stěny a jejich agregace (slepení) dohromady. Po 2–3 minutách se krvácení zastaví, protože místo poranění je blokováno krevní sraženinou. Tento trombus je však stále uvolněný a krevní plazma v místě poškození je stále tekutá, proto se za určitých podmínek může s obnovenou energií vyvinout krvácení. Podstatou další fáze primární hemostázy je to, že krevní destičky procházejí řadou metamorfóz, v důsledku čehož se z nich uvolňují 3 faktory srážení krve: jejich interakce vede k výskytu trombinu a spouští řadu chemických reakcí - enzymatickou srážlivost.
Enzymatické srážení
Když se v oblasti poškození stěny cévy objeví stopy trombinu, spustí se kaskáda reakcí interakce faktorů srážení tkáně s faktory krve, objeví se další faktor - tromboplastin, který interaguje se speciální látkou protrombinem za vzniku aktivního trombinu. K této reakci dochází také za účasti vápenatých solí. Trombin interaguje s fibrinogenem a vzniká fibrin, který je nerozpustnou látkou - jeho vlákna se vysráží.
Dalším stupněm je komprese nebo retrakce krevní sraženiny, která je dosažena zhutněním, komprimací, v důsledku čehož je odděleno průhledné, tekuté krevní sérum.
A poslední fází je rozpuštění nebo lýza dříve vytvořeného trombu. Během tohoto procesu dochází k interakci mnoha látek a výsledkem je výskyt enzymu fibrinolysinu v krvi, který ničí fibrinová vlákna a přeměňuje je na fibrinogen..
Stojí za zmínku, že některé látky podílející se na koagulačních procesech se tvoří v játrech s přímou účastí vitaminu K: nedostatek tohoto vitaminu vede ke zhoršení koagulačních procesů.
Indikace a kontraindikace pro použití přímých antikoagulancií
Léky této skupiny se používají v následujících situacích:
- zabránit tvorbě krevních sraženin nebo omezit jejich lokalizaci při všech druzích chirurgických zákroků, zejména na srdci a cévách;
- v případě progresivní anginy pectoris a při akutním infarktu myokardu;
- s embolií a trombózou hlubokých žil a periferních tepen, mozkových cév, očí, plicních tepen;
- s diseminovanou intravaskulární koagulací;
- aby se zabránilo srážení krve během řady laboratorních vyšetření;
- k udržení snížené srážlivosti krve během hemodialýzy nebo v přístrojích srdce-plíce.
Každé z přímo působících antikoagulancií má své vlastní kontraindikace pro použití, zejména:
- hemofilie;
- hemoragická diatéza;
- krvácení jakékoli lokalizace;
- zvýšená vaskulární propustnost;
- subakutní bakteriální endokarditida;
- onkologická patologie nebo ulcerózní léze gastrointestinálního traktu;
- leukémie - akutní a chronická;
- anémie - hypo- a aplastická;
- akutní aneuryzma srdce;
- závažné porušení jater a ledvin;
- alergické reakce.
Doporučuje se být opatrný při předepisování těchto léků velmi podvyživeným pacientkám, během těhotenství, prvních 3–8 dnů po porodu nebo po operaci, v případě vysokého krevního tlaku.
Klasifikace přímých antikoagulancií
V závislosti na vlastnostech struktury a mechanismu účinku jsou léky této skupiny rozděleny do 3 podskupin:
- nefrakcionované heparinové přípravky (heparin);
- nízkomolekulární heparinové přípravky (Nadroparin, Enoxaparin, Dalteparin a další);
- heparinoidy (Sulodexid, Pentosan polysulfát);
- přímé inhibitory trombinu - hirudinové přípravky.
Nefrakcionované heparinové přípravky
Hlavním zástupcem léků této třídy je přímo heparin.
Antitrombotický účinek tohoto léku spočívá ve schopnosti jeho řetězců inhibovat hlavní enzym srážení krve, trombin. Heparin se váže na koenzym - antitrombin III, v důsledku čehož se tento aktivněji váže na skupinu plazmatických koagulačních faktorů a snižuje jejich aktivitu. Se zavedením heparinu ve velké dávce také inhibuje přeměnu fibrinogenu na fibrin.
Kromě výše uvedeného má tato látka řadu dalších účinků:
- zpomaluje agregaci a adhezi krevních destiček, leukocytů a erytrocytů;
- snižuje stupeň vaskulární propustnosti;
- zlepšuje krevní oběh v sousedních cévách, kolaterály;
- snižuje křeč cévní stěny.
Heparin se vyrábí ve formě injekčního roztoku (1 ml roztoku obsahuje 5 000 IU účinné látky), stejně jako ve formě gelů a mastí pro místní použití.
Heparin se injikuje subkutánně, intramuskulárně a intravenózně.
Lék působí rychle, ale bohužel relativně krátkodobě - s jednou intravenózní injekcí začíná působit téměř okamžitě a účinek trvá 4-5 hodin. Při injekci do svalu se účinek rozvíjí po půl hodině a trvá až 6 hodin, při subkutánní injekci - po 45-60 minutách a až 8 hodinách.
Heparin se často předepisuje nikoli samostatně, ale v kombinaci s fibrinolytiky a antiagregačními látkami.
Dávky jsou individuální a závisí na povaze a závažnosti onemocnění, jakož i na jeho klinických projevech a laboratorních parametrech.
Působení heparinu musí být sledováno stanovením APTT - aktivovaného parciálního času tromboplastinu - alespoň jednou za 2 dny během prvního týdne léčby a poté méně často - jednou za 3 dny.
Protože na pozadí zavedení tohoto léku je možný vývoj hemoragického syndromu, měl by být podáván pouze v nemocničním prostředí pod neustálým dohledem zdravotnického personálu.
Kromě krvácení může heparin vyvolat rozvoj alopecie, trombocytopenie, hyperaldosteronismu, hyperkalemie a osteoporózy..
Topické heparinové přípravky jsou Lyoton, Linoven, Thrombophobe a další. Používají se k prevenci i při komplexní léčbě chronické žilní nedostatečnosti: zabraňují tvorbě krevních sraženin v safenózních žilách dolních končetin a také snižují otoky končetin, eliminují jejich závažnost a snižují závažnost bolesti.
Nízkomolekulární heparinové přípravky
Jedná se o léky nové generace s vlastnostmi heparinu, ale s řadou výhodných vlastností. Inaktivací faktoru Xa ve větší míře snižují riziko vzniku krevních sraženin, zatímco jejich antikoagulační aktivita je méně výrazná, což znamená, že je méně pravděpodobné, že dojde ke krvácení. Kromě toho se nízkomolekulární hepariny vstřebávají lépe a působí déle, to znamená k dosažení účinku, je zapotřebí menší dávka léku a nižší frekvence jeho injekcí. Kromě toho způsobují osteoporózu a trombocytopenii pouze ve výjimečných případech, velmi zřídka.
Hlavními zástupci nízkomolekulárních heparinů jsou Dalteparin, Enoxaparin, Nadroparin, Bemiparin. Zvažme každý z nich podrobněji.
Dalteparin (Fragmin)
Srážení krve mírně inhibuje. Potlačuje agregaci, prakticky neovlivňuje adhezi. Kromě toho má některé imunosupresivní a protizánětlivé vlastnosti..
K dispozici ve formě injekčního roztoku.
Lék se vstřikuje do žíly nebo subkutánně. Intramuskulární podání je zakázáno. Dávkováno podle schématu, v závislosti na nemoci a závažnosti stavu pacienta. Při použití dalteparinu dochází ke snížení hladiny krevních destiček, rozvoji krvácení a také k lokálním a celkovým alergickým reakcím..
Kontraindikace jsou podobné jako u jiných léků ze skupiny přímých antikoagulancií (uvedených výše).
Enoxaparin (Clexane, Novoparin, Flenox)
Při subkutánním podání se rychle a úplně vstřebává do krevního řečiště. Maximální koncentrace je pozorována po 3-5 hodinách. Poločas je více než 2 dny. Vylučuje se močí.
K dispozici ve formě injekčního roztoku. Zavádí se zpravidla subkutánně do břišní stěny. Podaná dávka závisí na onemocnění.
Nežádoucí účinky jsou standardní.
Tento lék byste neměli používat u pacientů náchylných k bronchospasmu..
Nadroparin (Fraxiparin)
Kromě přímého antikoagulačního účinku má také imunosupresivní a protizánětlivé vlastnosti. Kromě toho snižuje hladinu β-lipoproteinů a cholesterolu v krvi.
Při subkutánním podání se vstřebává téměř úplně, maximální koncentrace léčiva v krvi je pozorována po 4–6 hodinách, biologický poločas je 3,5 hodiny při primárním podání a 8–10 hodin při opakovaném podávání nadroparinu..
Zpravidla se injektuje do břišní tkáně: subkutánně. Četnost podávání je 1-2krát denně. V některých případech se používá intravenózní cesta podání pod kontrolou indikátorů srážení krve.
Dávky jsou předepsány v závislosti na patologii.
Nežádoucí účinky a kontraindikace jsou podobné jako u jiných léků v této skupině..
Bemiparin (Cybor)
Má výrazný antikoagulační účinek a mírný hemoragický účinek.
Při subkutánním podání je léčivo rychle a úplně absorbováno do krevního řečiště, kde je jeho maximální koncentrace pozorována po 2–3 hodinách. Poločas rozpadu léku je 5-6 hodin. Dosud nejsou k dispozici žádné informace o způsobu odpočtu..
Uvolňovací forma - injekční roztok. Způsob podání - subkutánní.
Dávky a délka léčby závisí na závažnosti onemocnění..
Nežádoucí účinky a kontraindikace jsou uvedeny výše..
Nedoporučuje se užívat lék současně s jinými antikoagulancii, nesteroidními protizánětlivými léky, systémovými glukokortikoidy a dextranem: všechny tyto léky zvyšují účinek bemiparinu, který může způsobit krvácení.
Heparinoidy
Jedná se o skupinu polosyntetických mukopolysacharidů s vlastnostmi heparinu.
Léky této třídy působí výlučně na faktor Xa, bez ohledu na angiotensin III. Mají antikoagulační, fibrinolytické a hypolipidemické účinky.
Používají se zpravidla k léčbě pacientů s angiopatiemi způsobenými vysokou hladinou glukózy v krvi: diabetes mellitus. Kromě toho se používají k prevenci vzniku krevních sraženin během hemodialýzy a během chirurgických operací. Používají se také pro akutní, subakutní a chronická onemocnění aterosklerotické, trombotické a tromboembolické povahy. Posílit antianginální účinek léčby u pacientů s anginou pectoris (tj. Snížit závažnost bolesti). Hlavními představiteli této skupiny léčiv jsou sulodexin a pentosan polysulfát..
Sulodexin (Wessel Douai F)
K dispozici ve formě tobolek a injekčního roztoku. Doporučuje se podávat intramuskulárně během 2-3 týdnů, poté se užívat perorálně dalších 30-40 dní. Průběh léčby - 2krát ročně nebo více.
Při užívání léku jsou možné nevolnost, zvracení, bolest žaludku, hematomy v místě vpichu, alergické reakce.
Kontraindikace - společné pro heparinové přípravky.
Pentosan polysulfát
Uvolňovací forma - potahované tablety a injekce.
Cesta podání a dávkování se liší v závislosti na charakteristikách onemocnění.
Při perorálním podání se vstřebává v malém množství: jeho biologická dostupnost je pouze 10%, v případě subkutánního nebo intramuskulárního podání má biologická dostupnost 100%. Maximální koncentrace v krvi je zaznamenána 1 - 2 hodiny po požití, poločas je roven dnům nebo více.
Zbytek léku je podobný jiným lékům ze skupiny antikoagulantů.
Hirudinové přípravky
Látka vylučovaná slinnými žlázami pijavice - hirudin - podobně jako heparinové přípravky, má antitrombotické vlastnosti. Jeho mechanismus účinku spočívá ve vazbě přímo na trombin a jeho nevratné inhibici. Má částečný účinek na další faktory srážení krve.
Není to tak dávno, co byly vyvinuty přípravky na bázi hirudinu - Piyavit, Revask, Girolog, Argatroban, které však nebyly široce používány, a proto dosud nebyly shromážděny klinické zkušenosti s jejich použitím.
Chtěli bychom říci zvlášť o dvou relativně nových lécích s antikoagulačním účinkem - fondaparinuxu a rivaroxabanu..
Fondaparinux (Arixtra)
Tento lék má antitrombotický účinek selektivní inhibicí faktoru Xa. Jakmile se fondaparinux nachází v těle, váže se na antitrombin III a několikrát zvyšuje neutralizaci faktoru Xa. V důsledku toho je proces srážení přerušen, netvoří se trombin, proto se nemohou vytvářet tromby..
Po subkutánním podání se rychle a úplně vstřebává. Po jedné injekci léku je jeho maximální koncentrace v krvi pozorována po 2,5 hodinách. V krvi se váže na antitrombin II, který určuje jeho účinek.
Vylučuje se hlavně nezměněnou močí. Poločas je 17 až 21 hodin, v závislosti na věku pacienta.
K dispozici ve formě injekčního roztoku.
Cesta podání je subkutánní nebo intravenózní. Intramuskulárně neaplikováno.
Dávka léčiva závisí na typu patologie.
Pacienti se sníženou funkcí ledvin vyžadují úpravu dávky Arixtry v závislosti na clearance kreatininu.
Lék se používá velmi opatrně u pacientů s výrazným snížením funkce jater..
Neměl by být užíván současně s léky, které zvyšují riziko krvácení.
Rivaroxaban (Xarelto)
Jedná se o lék s vysokou selektivitou působení ve vztahu k faktoru Xa, který inhibuje jeho aktivitu. Vyznačuje se vysokou biologickou dostupností (80-100%) při perorálním podání (tj. Při perorálním podání se dobře vstřebává v gastrointestinálním traktu).
Maximální koncentrace rivaroxabanu v krvi je pozorována 2-4 hodiny po jednorázovém perorálním podání.
Vylučuje se z těla napůl močí, napůl stolicí. Poločas je 5-9 až 11-13 hodin, v závislosti na věku pacienta.
Uvolňovací forma - tablety.
Užívá se perorálně, bez ohledu na jídlo. Stejně jako u jiných přímých antikoagulancií se dávky léků liší v závislosti na typu onemocnění a jeho závažnosti..
Nedoporučuje se užívat rivaroxaban u pacientů léčených některými antifungálními nebo HIV léky, protože mohou zvýšit koncentraci přípravku Xarelto v krvi, což může způsobit krvácení.
Pacienti se závažnou poruchou funkce ledvin vyžadují úpravu dávky rivaroxabanu.
Ženy v reprodukčním věku by měly být během léčby tímto lékem spolehlivě chráněny před těhotenstvím.
Jak vidíte, moderní farmakologický průmysl nabízí významný výběr přímo působících antikoagulancií. V žádném případě samozřejmě nemůžete samoléčit, všechny léky, jejich dávkování a doba užívání určuje pouze lékař, na základě závažnosti onemocnění, věku pacienta a dalších významných faktorů.
Jakého lékaře kontaktovat
Přímá antikoagulancia jsou předepisována kardiologem, phlebologem, angiologem nebo cévním chirurgem, stejně jako specialistou na hemodialýzu (nefrologem) a hematologem.
APLIKACE HEPARINŮ V KLINICKÉ PRAXI
* Dopadový faktor pro rok 2018 podle RSCI
Časopis je zařazen do Seznamu recenzovaných vědeckých publikací Vyšší atestační komise.
Přečtěte si v novém čísle
Článek je věnován prevenci a léčbě poruch trombózy a mikrocirkulace. Popisuje hepariny - antikoagulancia s účinným účinkem, které se ve světové klinické praxi nejčastěji používají..
Příspěvek se zabývá prevencí a léčbou trombóz a poruch mikrocirkulace, nastiňuje hepariny, přímo působící antikoagulancia, která jsou široce používanou klinickou praxí po celém světě.
Prof. V.A. Makarov, T.B. Kondratyevovo hematologické centrum VGNT, Moskevská lékařská akademie JIM. Sečenov
Prof. V.A. Makarov, T.B. Kondratyeva All-Russian Heparinology Research Center, I.M. Sechenov Moskevská lékařská akademie
Problémy prevence a léčby trombózy, stejně jako poruchy mikrocirkulace, mají pro klinickou praxi velký význam. V Rusku a zemích SNS dochází k trvalému nárůstu počtu pacientů s onemocněními doprovázenými trombózou a embolií. Mezi taková onemocnění patří infarkt myokardu, trombóza cév končetin, mozku, plic, očí atd. K trombóze často dochází po operaci, zejména na pozadí použití srdečně-plicních strojů. Ukázalo se, že příčinou trombózy může být nejen poškození cévní stěny, ale také patologické změny v enzymech srážení krve a přírodních antikoagulancií. Aktivace systému srážení krve (tj. Enzymy, které aktivují tvorbu fibrinu) je také charakteristická pro syndrom DIC. Druhá z nich je nejběžnější formou hemostázové patologie. Často se vyskytuje u mnoha nemocí a patologických stavů, zejména u infekčních onemocnění, šoku, traumatických chirurgických zákroků, terminálních stavů, porodnické patologie, maligních nádorů, destruktivních procesů v orgánech a tkáních, imunitní a imunokomplexní patologie, akutních alergických reakcí, po silném krvácení, masivní krevní transfuze, předávkování léky s prokoagulační aktivitou atd. [1].
V tomto ohledu je v těchto klinických situacích nutné použít látky, které zabraňují tvorbě fibrinu, tj. Antikoagulancia. Nejrozšířenější v klinické praxi po celém světě jsou hepariny patřící do skupiny přímých antikoagulancií (tj. Přímá interakce s faktory srážení krve).
Hepariny jsou glykosaminoglykany různé molekulové hmotnosti, sestávající ze sulfatovaných zbytků D-glukosaminu a kyseliny D-glukuronové. Tyto polymery se tvoří u lidí a zvířat a nacházejí se hlavně v žírných buňkách. Poprvé byly objeveny v roce 1916 J. McLeanem. V roce 1918 W. Howel a E. Holt izolovali toto antikoagulant z jater psa (odtud název „heparin“). Klinické použití heparinu bylo možné po roce 1930, kdy byly získány jeho sodné soli.
Mechanismus antikoagulačního působení heparinů závisí na molekulové hmotnosti. Frakce s vysokou molekulovou hmotností glykosaminoglykanu převládají v nefrakcionovaných léčivech (léky první generace) nazývaných „heparin“. Účinek těchto léků je způsoben tím, že tvoří komplex s antitrombinem III, což vede ke zvýšení jeho schopnosti inhibovat trombin, Hagemanův faktor, faktory IX, X, XI atd..
Nízkomolekulární frakce heparinu (méně než 6 kDa) obsažené v léčivech, jako je nadroparin, dalteparin, enoxyparin, reviparin atd., Mají odlišný mechanismus antikoagulačního účinku. Posledně uvedená je spojena hlavně s inhibicí aktivity faktoru Xa. V menší míře tyto léky ovlivňují aktivitu faktoru IIa (trombin) a dalších faktorů srážení krve. Je třeba poznamenat, že pro prevenci tvorby trombů je inhibice aktivity faktoru Xa výhodnější než účinek na základní fáze tvorby fibrinu (viz obrázek), protože vyžaduje menší množství léčiva.
Hepariny byly po dlouhou dobu izolovány z jater a plic skotu, poté ze střev prasat, což se ukázalo být výhodnější. Nízkomolekulární hepariny se vyrábějí depolymerací polymerů s vysokou a střední molekulovou hmotností.
V současné době jsou hlavními indikacemi pro léčbu heparinem žilní trombóza, plicní tromboembolismus, syndrom diseminované intravaskulární koagulace, nestabilní angina pectoris, akutní infarkt, ischemická cévní mozková příhoda. Pro profylaktické účely se heparinové přípravky používají při chirurgických zákrocích s oběhovým selháním k prevenci srážení krve při použití mimotělního oběhu. Proto se heparinové přípravky používají u významného kontingentu pacientů..
Navzdory skutečnosti, že léčba heparinem probíhá již 6 let a heparinové přípravky stále dominují nad jinými přímo působícími antikoagulancii, je léčba heparinem spojena s rizikem řady komplikací. Nejprve se jedná o výskyt krvácení. Krvácení během léčby heparinem je spojeno nejen s nadměrnou inhibicí tvorby fibrinu, ale také se skutečností, že se na pozadí této terapie vyvíjí trombocytopenie. V tomto případě jsou možné dvě varianty trombocytopenie. V první variantě, krátkodobé, rychle se zastavující po vysazení heparinu, je trombocytopenie spojena s její schopností aktivovat funkci agregace trombocytů, potencovat působení jiných agregačních stimulantů a oslabit anatiaggregační účinek prostacyklinu. Ve druhé imunitní variantě jsou spolu se zvýšenou intravaskulární agregací a spotřebou krevních destiček do mikrotrombů odhaleny specifické autoprotilátky proti určitým receptorům trombocytů.
Mezi další komplikace léčby heparinem patří alergické reakce, osteoporóza, priapismus a snížené hladiny antitrombinu III..
V posledních letech bylo provedeno velké množství srovnávacích studií k posouzení účinnosti, bezpečnosti a pohodlí klinického použití nefrakcionovaných a nízkomolekulárních heparinových přípravků. Bylo zjištěno, že nízkomolekulární hepariny mají větší biologickou dostupnost (více než třikrát) při subkutánním podání než nefrakcionovaná léčiva. Poločas je u nízkomolekulárních heparinů 2 až 4krát delší, což pomáhá prodloužit trvání léku. V tomto ohledu lze přípravky nízkomolekulárních heparinů podávat 1 až 2krát denně. Rozdíly ve farmakokinetice jsou vysvětleny nižší tendencí nízkomolekulárních heparinů vázat se na plazmatické proteiny, jako je glykoprotein bohatý na histidiny, destičkový faktor 4, vitronektin, fibronektin, von Willebrandův faktor atd. Nefrakcionované heparinové přípravky jsou tedy odstraňovány ve dvou fázích: fáze rychlé saturace, tj. Fáze rychlé saturace. vazba na bílkoviny a fáze renální clearance. Nízkomolekulární hepariny jsou téměř úplně odstraněny ledvinami..
Nefrakcionované heparinové přípravky se podávají intravenózně, ve formě kapací infuze, subkutánně, intramuskulárně. Nízkomolekulární hepariny se podávají subkutánně, intramuskulárně a některá léčiva také orálně.
Mezi výhody nízkomolekulárních heparinů patří, že je méně pravděpodobné, že se u nich rozvine trombocytopenie. Možná je to do značné míry způsobeno skutečností, že při užívání těchto léků je nižší procento hemoragických komplikací. Na základě těchto vzorců léčba nízkomolekulárními hepariny nevyžaduje tak pečlivé laboratorní monitorování jako léčba nefrakcionovanými léky..
Jako laboratorní kontrola účinnosti léčiva se často stanoví doba srážení a rekalcifikace celé krve, částečný tromboplastinový čas v různých modifikacích a aktivovaný čas srážení. Tyto techniky však nejsou příliš citlivé. Nejsou příliš citliví na nízké koncentrace heparinu v krvi. O něco citlivější je test aktivovaného parciálního tromboplastinového času (APTT), stejně jako trombinu (a lepšího trombinu-vápníku). Při použití testu APTT se ukázalo, že při léčbě heparinem (nefrakcionovaný irravon heparin) je pro dosažení terapeutického účinku nutné dobu prodloužit o 1,5-2,5krát. Specifičtější jsou metody založené na měření aktivity trombinu, když je inhibován plazmou pacienta léčeného heparinem (tj. Je stanovena anti-IIa-antitrombinová aktivita heparinu). S touto formulací se zvyšuje citlivost metody, když se do plazmy zavádí trombin se zvýšenou aktivitou a aktivita se zaznamenává pomocí chromogenního substrátu (například S-2288).
Při monitorování léčby léky s nízkomolekulárními hepariny má stanovení anti-Xa aktivity plazmy zvláštní význam. Jako indikátor reakce se doporučuje použít chromogenní substráty. V tomto ohledu je zajímavé porovnat poměr antitrombinových a anti-Xa aktivit v různých heparinových přípravcích. U nefrakcionovaného heparinu je to přibližně 1. U nefrakcionovaných heparinů je tento poměr: u dalteparinu - 2,2, logiparinu - 1,5, nadroparinu - 3,5, enoxoparinu - 3,9 [2]. Problematika dávkování heparinových léků a kontroly léčby u různých onemocnění je popsána v mnoha publikacích, příručkách a příručkách [3-6].
V posledních letech byla provedena řada studií s analýzou velkých skupin pacientů ke srovnávacímu posouzení klinické účinnosti léčiv s nefrakcionovaným a nízkomolekulárním heparinem. Podle J. Hirsta [7] byla při léčbě žilní trombózy nefrakcionovanými hepariny a perorálními antikoagulancii zaznamenána opakovaná venózní tromboembolie v 0,8% případů, při léčbě nefrakcionovaným lékem a perorálními antikoagulancii - u 3,2%. Úmrtnost byla v prvním případě 3,2%, včetně na plicní embolii - 0,1%, a ve druhém případě - 5,9%, včetně na plicní embolii - 0,2%. Těžké krvácení bylo 3% při léčbě nízkomolekulárními hepariny a 6,7% u nefrakcionovaných heparinů, malé krvácení v prvním případě bylo 11%, ve druhém - 9,9%. Zlepšení indexů venogramu v prvním případě bylo 65,3%, ve druhém - 52%. Podle F.J.J. Turpie [8], úmrtnost při léčbě žilní trombózy nefrakcionovaným heparinem byla 7,1% a při léčbě nízkomolekulárním heparinem - 3,9%. U nestabilní anginy pectoris mají nefrakcionovaný heparin a nízkomolekulární heparin podobné účinky, pokud jde o prevenci smrti, rozvoj infarktu myokardu, revaskularizaci atd. [9].
V literatuře existují údaje, že nízkomolekulární hepariny jsou z hlediska hemoragických komplikací bezpečnější než nefrakcionované hepariny pro cerebrovaskulární příhody [10].
Shrneme-li výše uvedené, můžeme dojít k závěru, že v současné době většina vědců považuje nízkomolekulární hepariny za stejně silné jako nefrakcionovaný heparin. Jak však bylo uvedeno výše, mají několik výhod. To vysvětluje skutečnost, že po 13 letech klinického používání nízkomolekulární léky postupně nahrazují nefrakcionovaný heparin v mnoha oblastech medicíny..
Výskyt nízkomolekulárních heparinů na klinice se časově shodoval se zavedením dalších nových přímo působících antikoagulancií. Mluvíme primárně o hirudinu, jeho derivátech, stejně jako o syntetických a peptidových inhibitorech trombinu. Tyto léky nepotřebují endogenní kofaktory, zejména antitrombin III. Je však třeba mít na paměti, že v případě rizika krvácení je otravu těmito léky obtížnější zastavit, protože dosud nemají specifické antagonisty. Mezitím účinek heparinů je odstraněn specifickými antagonisty - protamin sulfát, polybren atd..
Na základě výhod heparinů se mezi sulfatovanými polymery aktivně sleduje hledání nových přímo působících antikoagulancií. Zejména polysulfáty pentosanu, dermatanu a dalších se také v zahraničí používají v klinické praxi. Jsou však horší než hepariny, pokud jde o specifickou aktivitu a bezpečnost použití..
V laboratoři patologie a farmakologie hemostázy Hematologického výzkumného centra Ruské akademie lékařských věd [11] se vyvíjí nový antikoagulační chitorin, což je směs heparinu a chitosan polysulfátu o určité molekulové hmotnosti a stupni sulfatace. Toto složení je způsobeno skutečností, že autoři jako první prokázali schopnost chitosan polysulfátu potencovat antikoagulační účinek heparinu. Chitorin, který má specifickou aktivitu blízkou heparinu, má menší účinek na koncentraci krevních destiček v krvi a má menší hemoragickou aktivitu. Závěrečné předklinické studie naznačují nízkou toxicitu chitorinu.
Za 60 let používání na klinice tedy heparinové přípravky prokázaly vysokou účinnost při prevenci a léčbě trombózy a diseminované intravaskulární koagulace. Za posledních 13 let bylo možné identifikovat výhody nízkomolekulárních heparinových léků oproti nefrakcionovaným lékům. Hepariny jsou základem pro vývoj nových přímo působících antikoagulancií.
1. Barkagan Z.S. Hemoragické nemoci a syndromy. M., Med., 1988.
2. Anotace: nízkomolekulární heparin (S). Brit J Haematol 1995; 90: 1.
3. Barkagan Z.S. V knize: Guide to Hematology, ed. A.I. Vorobieva, M., Med., Sv. 2, 1985, s. 160.
4. Bokarev IN, Schepotin BM, Ena Ya.N. Intravaskulární srážení krve. Kyjev, Zdraví, 1989.
5. Výzkum krevního systému v klinické praxi. Vyd. G.I. Kozinets a V.A. Makarova, M. Triada-X, 1997.
6. Mashkovsky M.D. Léky. v.1, Charkov, Torsing, 1997, s. 462.
7. Hirsh J a kol. Nízkomolekulární heparin v léčbě pacientů s akutním žilním tromboembolismem. Thrombos Haemostas 1995; 74 (1): 360.
8. Turpie AJJ. Nové terapeutické příležitosti pro hepariny: co nabízí nízkomolekulární heparin? Trombóza a trombolýza 1996; 3: 145.
9. Fragmin během nestability v koronární arteriální nemoci (FRJSC) studijní skupina. Nízkomolekulární heparin během nestability u ischemické choroby srdeční. The Lancet 1996; 347: 561.
10. Kay R, Wong KS, Yu YL a kol. Nízkomolekulární heparin při ischemické cévní mozkové příhodě. Fissova studie. N Engl Med 1995; 333 (4): 1588.
11. Drozd N.N., Makarov V.A., Bashkov G.V. et al. Účinek kombinovaného podávání heparinu a sulfátu esteru chitosanu na funkci hemostázy. Exp. a klín. pharmacol, 1996, 59, 1, 30.
Nefrakcionované heparinové přípravky
Kulikov A.N. (Petrohrad)
FARMAKOTERAPIE AKUTNÍCH KORONÁRNÍCH SYNDROMŮ (II)
„PHARMindex-Praktik“ vydání 9 datum vydání 2005 s. 1-16 Návrhy výrobců a dodavatelů, popis „Encyklopedie léčivých přípravků“ pro léky uvedené v článku:
Klíčová slova: přímá antikoagulancia, nepřímá antikoagulancia, trombolytika, farmakokinetika, farmakodynamika.
Účelem antikoagulační léčby je inhibovat faktory srážení plazmy, aby se zabránilo tvorbě nebo omezilo šíření krevních sraženin. Mezi tyto léky patří přímé a nepřímé antikoagulancia. První působí přímou inhibicí trombinu a dalších koagulačních faktorů, druhé narušují syntézu koagulačních faktorů, v důsledku čehož druhé ztrácejí svoji aktivitu. Antikoagulancia prokázala svoji účinnost při prevenci a léčbě žilní a arteriální trombózy a embolie, zejména při léčbě AKS.
Přímé antikoagulancia
1) nepřímí antagonisté trombinu
- nefrakcionovaný heparin
- nízkomolekulární hepariny: (nadroparin; enoxaparin; dalteparin, logiparin)
2) přímí (specifičtí) antagonisté trombinu
hirudin, hirulog, argatroban, inogatran, ephegatran
Nepřímá antikoagulancia:
Monokumariny (warfarin, syncumar)
Dikumariny (dikumarin, neodikumarin)
Indandions (fenylin)
Zásady předepisování antikoagulancií pro ACS:
· Povinnou součástí léčby ACS - přímo působící antikoagulancia, především hepariny;
· Nefrakcionovaný heparin při léčbě koronární trombózy se používá intravenózně k udržení stabilní koncentrace v krvi;
Místo nefrakcionovaného heparinu v ACS bez zvýšení ST lze subkutánně použít nízkomolekulární hepariny;
· Nejnebezpečnějšími komplikacemi léčby heparinem jsou krvácení a trombocytopenie;
Pokud hepariny způsobují trombocytopenii, může být hirudin použit jako antikoagulant;
Doporučuje se vysazovat hepariny postupně, aby se zabránilo možnému abstinenčnímu syndromu (reaktivní hyperkoagulace);
Nepřímá antikoagulancia v důsledku pomalého nástupu účinku v ACS jsou předepisována hlavně pro speciální indikace (současná fibrilace síní, implantované umělé srdeční chlopně) po stabilizaci stavu pacienta, aby se zabránilo trombóze a embolii.
Typickým představitelem přímo působících antikoagulancií je heparin (Hp), izolovaný z jater v roce 1916, a proto dostal své jméno. Vzhledem ke své chemické povaze je to glykosaminoglykan, je to směs frakcí s různými délkami polymerního řetězce, jeho molekulová hmotnost je od 3000 do 40 000 daltonů.
Používané léky jsou: tradiční nefrakcionovaný Hp (UFH) a skupina léčiv frakcionovaného nebo nízkomolekulárního Hp (LMWH).
Mechanismus účinku UFH se váže na antitrombin III (ATIII) (obrázek 1). Posledně jmenovaný, v důsledku konformačních změn, prudce zvyšuje svou aktivitu (asi 1000krát), inaktivuje trombin (IIa) a další koagulační faktory, zejména protrombinázu (Xa), stejně jako IXa, XIa, XIIa, plasmin a kallikrein. Nepřímým důsledkem neutralizace trombinu je inhibice funkce krevních destiček, protože trombin je silným aktivátorem jejich agregace.
Po dokončení reakce se HP uvolní z komplexu „IIa + ATIII + HP“ a může být tělem znovu použit, zatímco komplex „IIa + ATIII“ je odstraněn endotelovým systémem..
Přítomnost více frakcí snižuje biologickou dostupnost UFH a činí jeho účinek špatně předvídatelným. HP může způsobit trombocytopenii v důsledku tvorby protilátek proti komplexu trombocytů HP + faktor 4. Zřídka se vyskytuje nebezpečná autoimunitní trombocytopenie doprovázená trombózou (
Základem antikoagulačního účinku GP je tvorba ternárních komplexů, které váží trombin a Xa: „IIa + ATIII + GP“ a „Xa + ATIII + GP“. Navíc, čím kratší je molekula GP (méně než 18 disacharidových monomerů), tím nižší je její schopnost tvořit ternární komplexy s účastí trombinu, a proto je vyšší schopnost selektivně neutralizovat pouze Xa. Proto HP s nízkou molekulovou hmotností - LMWH (3000-9000 daltonů) inhibují hlavně Xa, aniž by způsobovaly významnou neutralizaci trombinu. Poměr aktivity anti-Xa a antitrombinu v LMWH je v průměru 3: 1. To umožňuje dosáhnout selektivní inhibice koagulace ve vyšší fázi..
Využití LMW má oproti UFH řadu výhod:
- vysoká antitrombotická aktivita s nižším rizikem krvácení;
- žádný významný vliv na hladinu ATIII;
- vysoká biologická dostupnost a předvídatelnost účinku;
- není nutné laboratorní monitorování kvůli předpokládané účinnosti závislé na dávce;
- prodloužená akce;
- pohodlí subkutánní aplikace;
- snížení rizika trombocytopenie a stimulační účinek na krevní destičky.
Mezi nevýhody LMWH, kromě běžných léků na HP pro všechny léky, je třeba zdůraznit:
- vysoká cena;
- relativně málo zkušeností s aplikací;
- významné rozdíly ve spektru účinku, účinnosti a dávkování pro různé přípravky LMWH.
Nová třída antikoagulancií - specifičtí (přímí) antagonisté trombinu. Jejich potenciální výhody oproti HP jsou: selektivní blokáda trombinu, nedostatek aktivačního účinku na krevní destičky a žádná závislost účinku na hladině ATIII. Zástupci první generace přímých antagonistů trombinu (hirudin, hirulog) nenalezli podle údajů randomizovaných studií žádné hmatatelné výhody oproti Hp v léčbě ACS. Může to však být užitečné v situacích, kdy Hp způsobuje trombocytopenii. Nové léky této třídy se aktivně studují..
Heparinové nefrakcionované přípravky: Heparin, Heparin sodný, Heparin vápník
Uvolňovací forma: injekční roztok v injekčních lahvičkách po 5 ml (5 000 IU v 1 ml)
Farmakodynamika: UFH jako kofaktor ATIII inhibuje trombin (IIa), Xa, IXa, XIa, XIIa, plazmin a kallikrein. Snižuje viskozitu krve, snižuje vaskulární permeabilitu způsobenou bradykininem a histaminem a brání stagnaci krve. Je sorbován na povrchu endotelových buněk a krevních buněk, zvyšuje jejich negativní náboj a snižuje agregaci. UFH inhibuje koagulaci in vivo i in vitro.
Molekuly UFH, které mají nízkou afinitu k ATIII, inhibují hyperplazii hladkého svalstva inhibicí růstových faktorů trombocytů, potlačují aktivaci lipoproteinové lipázy a zabraňují rozvoji aterosklerózy. UFH má protizánětlivý účinek v důsledku vazby některých složek systému komplementu, histaminu a serotoninu, jakož i inhibice spolupráce lymfocytů a tvorby imunoglobulinů. Existují důkazy o účinku HP na endokrinní systém.
Účinnost UFH při léčbě parietální koronární trombózy u pacientů s ACS bez elevace ST, pro prevenci reokluze v trombolytické terapii infarktu myokardu (MI) s přípravky aktivátoru tkáňového plazminogenu (TAP), pro prevenci a léčbu arteriální trombózy a tromboembolismu, pro prevenci a léčbu hluboké trombózy žíly a plicní embolie.
Při intravenózním podání UFH se účinek dostaví okamžitě, při intramuskulárním podání - po 15–30 minutách, při subkutánním podání - po 40–60 minutách. Antikoagulační účinek trvá 4–5 hodin, 6 hodin a 8–12 hodin. Terapeutický účinek (antitrombotický) trvá mnohem déle.
Léčba akutní trombózy vyžaduje kontinuální intravenózní infuzi UFH. Subkutánní způsob podání UFH neposkytuje stabilní účinek a je vhodnější pro prevenci trombózy a embolie. Účinek UFH může být snížen, pokud je nedostatek ATIII přítomen v místě trombózy nebo systémově (např. Zvýšený příjem v důsledku krevních sraženin).
Po náhlém ukončení intravenózního podání UFH a jiných antagonistů trombinu se může vyvinout abstinenční syndrom ve formě obnovení symptomů a zvýšeného rizika trombózy v důsledku zvýšení tvorby trombinu (pozorováno do 24 hodin po vysazení).
Farmakokinetika: Při subkutánním podání je biologická dostupnost UFH nízká, maximální koncentrace se vytvoří průměrně za 2–4 hodiny s výraznou individuální variací fluktuací. V plazmě je UFH spojován hlavně s bílkovinami. Je metabolizován v játrech a retikuloendoteliálním systému a vylučován ledvinami ve formě metabolitů. Poločas je 1-2 hodiny, prodlužuje se v případě jaterní dysfunkce.
Indikace:
- léčba ACS bez elevace ST (NS a IM bez elevace ST);
- prevence reokluze po trombolytické terapii;
- prevence a léčba mozkové trombózy a tromboembolismu;
- prevence embolie u pacientů s fibrilací síní;
- prevence a léčba žilní trombózy, plicní embolie;
- prevence tromboembolismu u periferních arteriálních onemocnění;
- léčba diseminované intravaskulární koagulace;
- prevence a eliminace obstrukce cévních katetrů;
- prevence srážení krve v mimotělním oběhu, hemodialýza.
Kontraindikace:
- anamnéza nekontrolovaného krvácení nebo krvácení;
- hemoragická diatéza, trombocytopenie;
- ulcerativní léze a nádory gastrointestinálního traktu;
- podezření na mozkové krvácení;
- uzavřená poranění mozku, operace mozku, páteře;
- těžká nekontrolovaná arteriální hypertenze;
- velké aneuryzma;
- perikarditida;
- těžká porucha funkce jater a ledvin.
- anamnéza gastrointestinálního krvácení (za posledních 6 týdnů)
- přecitlivělost na léčivo.
Žádost o ACS:
Při léčbě ACS bez elevace segmentu ST: intravenózní tryska rychlostí 60-80 U / kg (ale ne více než 5 000 U), poté přepněte na kontinuální intravenózní injekci rychlostí 12-15 U / kg / h (ale ne více 1250 U / h) pomocí infuzní pumpy a snaží se udržovat APTT na úrovni 1,5-2,5krát vyšší než kontrolní hodnota. Doba léčby 2-8 dní.
V prevenci opětovného uzavření po trombolýze: intravenózní podání rychlostí 60 U / kg (ale ne více než 4000 jednotek), poté přepněte na kontinuální intravenózní podání rychlostí 12 U / kg / h (ale ne více než 1000 U / h) s pomocí infuzní pumpy se snaží udržovat APTT na úrovni 1,5-2,0krát vyšší než kontrolní hodnota (50-70 s). Délka léčby je nejméně 2 dny (48 hodin).
Definice APTT by měla být provedena nejprve a poté 6 hodin po nástupu intravenózního podání heparinu nebo jakékoli změně jeho dávky, stejně jako při významném zhoršení stavu pacienta - opakovaná ischemie myokardu, krvácení, arteriální hypotenze. V závislosti na získaných výsledcích je třeba upravit rychlost (dávku) infuze, aby se APTT udržel na terapeutické úrovni..
Nějakou pomoc při výběru dávky heparinu lze poskytnout ve zvláštních tabulkách uvedených v ruském „Doporučení pro léčbu akutního koronárního syndromu bez přetrvávajícího zvýšení ST na EKG“ (tabulky 1 a 2). Pokud je APTT v „terapeutickém“ rozsahu se 2 po sobě jdoucími měřeními, lze jej stanovit každých 24 hodin.
REGULACE (VÝBĚR) DÁVKY HEPARINU (Cruickchank et al., 1991, se změnami, které provedl Hirsh et al., 2001) Počáteční dávka 5 000 I / V bolusu, poté konstantní IV infuze, počáteční rychlost zavedení rychlostí 32 000 IU ve 24 hodin (koncentrace 40 U / ml). První stanovení APTT - 6 hodin po bolusu, následovaná korekcí dávkovací rychlosti podle nomogramu
| APTT (s) | Opakujte bolus (jednotky) | Zastavte infuzi | Změňte rychlost (dávku) infuze ml / hodinu * | Čas dalšího měření APTT |
| 120 | 0 | 60 | -4 (-160) | 6 hodin |
Poznámka: APTT - aktivovaný částečný čas tromboplastinu.
* při ředění 40 U / ml.
Normální APTT (standardní činidla Dade Actin FS) - 27-35 s
| Počáteční dávka | 80 U / kg bolus ** následovaných 18 U / kg / hod ** |
| Kontrolní hodnota APTT 3 | Zastavte podávání na 1 hodinu, poté pokračujte a snižte rychlost podávání o 3 U / kg / hodinu |
* Šesté (2000) Pokyny ACCP pro antitrombotickou terapii pro prevenci a léčbu trombózy.
** Podle těchto doporučení by nemělo být překročeno až 5 000 U (pro podání bolusu) a 1 250 U / hodinu pro intravenózní infuzi.
Ke snížení závažnosti abstinenčního syndromu po dokončení intravenózní infuze UFH se doporučuje přejít na subkutánní podání UFH v dávce 12 500 U 2krát denně po dobu 1–2 dnů. Před ukončením intravenózního podání je vhodné infuzi UFH v poloviční dávce po dobu 4 hodin.
Nežádoucí účinky: krvácení (včetně intrakraniálního, retroperitoneálního, v nadledvinách), reakce přecitlivělosti (horečka, vyrážka, bronchospazmus, anafylaxe), trombocytopenie (1-2% pacientů) - brzy (2-3 dny léčby) a pozdě autoimunitní (od 5. dne), nekróza kůže, přechodná alopecie, hyperlipidémie, osteoporóza s dlouhodobou léčbou.
Při těžkém krvácení lze použít IV protamin k neutralizaci antikoagulačního účinku UFH. Předpokládá se, že 1 mg protaminu váže 100 jednotek. heparin. Proto po intravenózním podání 5 000 jednotek. UFH vyžaduje 50 mg protaminu. Měl by se vzít v úvahu pouze UFH injikovaný během předchozích 3-4 hodin, protože poločas UFH je přibližně 60 minut. Pacient, který dostal infuzi UFH rychlostí 1 250 U / hod, vyžaduje přibližně 30 mg protaminu. Protamin by měl být podáván pomalu (po dobu 1-3 minut), protože může způsobit hypotenzi a bradykardii. K potvrzení neutralizace UFH je vhodné použít definici APTT.
Přípravky enoxaparinu (EP): Clexane
Uvolňovací forma: vodný injekční roztok (100 mg v 1 ml) v injekčních stříkačkách 0,2, 0,4, 06, 0,8 a 1,0 ml připravených k použití. 1 mg EP odpovídá 100 anti-Xa-U.
Farmakodynamika: Poměr anti-Xa aktivity a antitrombinové aktivity v EP je asi 3,9. Po intravenózním podání účinek přetrvává po dobu 6 hodin, po subkutánním podání je vrchol účinku pozorován po 3–3,5 hodinách a doba trvání účinku je přibližně 24 hodin. Pokud jde o účinnost při léčbě ACS bez elevace ST, je EP pravděpodobně mírně lepší než NFG.
Farmakokinetika: Při subkutánním podání je EP rychle a téměř úplně absorbován (biologická dostupnost 95%). Maximální koncentrace po s / c podání 40 mg se vytvoří po 3 hodinách, poločas je přibližně 4 hodiny, prodlužuje se při selhání ledvin a u starších osob, ale úprava dávky v těchto případech není nutná.
Indikace, kontraindikace a vedlejší účinky: viz UFH. Pokud dojde k nebezpečnému krvácení do 8 hodin po zavedení EP a dalších LMWH, může být nutné intravenózní podání protaminu v dávce 1 mg na 100 jednotek anti Xa (1 mg × 100 jednotek EP). Pokud krvácení pokračuje, mělo by být přidáno 0,5 mg protaminu na 100 jednotek anti Xa LMWH. Menší dávky protaminu jsou nutné po 8 hodinách.
Žádost o ACS:
Bolus 30 mg i.v., následovaný SC podáním v dávce 1 mg / kg každých 12 hodin Délka léčby 2-8 dní.
Opatření. EP a další LMWH nejsou injikovány intramuskulárně, nemíchejte ve stříkačce s jinými léky. Během injekce se jehla vloží svisle po celé své délce do tloušťky kůže, sevře se v záhybu, který se nevyrovná až do konce injekce a místo vpichu se netře. Před léčbou a denně během léčby se sleduje počet krevních destiček, s poklesem krevních destiček o 30-50%, lék je okamžitě zrušen.
Přípravky dalteparinu (DP): Fragmin
Forma uvolňování: vodný injekční roztok v ampulích (10 000 IU v 1 ml) a 0,2 ml injekční stříkačky připravené k použití obsahující 2500 IU nebo 5000 IU.
Farmakodynamika: Poměr anti-Xa aktivity a antitrombinové aktivity u DP je přibližně 2,2. Po subkutánním podání účinek přetrvává po dobu 16 hodin.
Farmakokinetika: Při subkutánním podání DP je biologická dostupnost 87%. Poločas po intravenózní injekci je asi 2 hodiny, po subkutánní injekci asi 3-4 hodiny, prodlužuje se při selhání ledvin a u starších osob, ale úprava dávky v těchto případech není nutná.
Indikace, kontraindikace a vedlejší účinky: viz UFH.
Aplikace na ACS: SC v dávce 120 IU / kg (maximálně 10 000 IU) každých 12 hodin po dobu 5-8 dnů. Je také možné delší trvání léčby.
Bezpečnostní opatření: viz Enoxaparin.
Přípravy nadroparinu (Np): Fraxiparin
Forma uvolňování: vodný injekční roztok (2 500 IU mg v 1 ml) v injekčních stříkačkách 0,3, 0,6, 1,0 ml připravených k použití.
Farmakodynamika: Poměr anti-Xa aktivity a antitrombinové aktivity v Np je asi 3,5. Po subkutánním podání je vrchol účinku pozorován po 3 hodinách a trvání účinku je přibližně 24 hodin.
Pokud jde o účinnost při léčbě ACS bez elevace ST, Np se rovná UFH.
Farmakokinetika: Při subkutánním podání je biologická dostupnost Np 98%. Poločas asi 3,5 hodiny.
Indikace, kontraindikace a vedlejší účinky: viz UFH.
Žádost o ACS:
Bolus 0,3 ml intravenózního toku, následovaný subkutánním podáním v dávce 0,1 ml / 10 kg každých 12 hodin.Doba léčby je 2-8 (14) dní. Bezpečnostní opatření: viz Enoxaparin.
Nepřímá antikoagulancia
Léky v této skupině jsou často označovány jako perorální antikoagulancia (PA). Mechanismem účinku jsou antagonisty vitaminu K, který hraje klíčovou roli v konečné fázi syntézy řady důležitých koagulačních faktorů..
K přechodu řady koagulačních faktorů na aktivní formu dochází v důsledku karboxylace zbytků jejich kyseliny glutamové pomocí vitaminu K. Během karboxylace je vitamin K oxidován na epoxid a poté znovu redukován epoxyreduktázou na aktivní formu. PA inhibují epoxyreduktázu a brání obnově vitaminu K. Výsledkem této blokády je narušení karboxylačního procesu a vzniku neaktivních koagulačních faktorů závislých na vitaminu K (II, VII, IX, X, proteiny C a S).
PA tedy inhibují koagulační faktory II, VII, IX a X, což způsobuje zpomalení koagulace krve a blokování její aktivace vnější cestou (prostřednictvím faktoru VII). Je třeba mít na paměti, že současně s koagulačními faktory jsou potlačovány přírodní antikoagulancia - protein C a jeho kofaktorový protein S, což je velmi důležité, protože narušuje rovnováhu mezi koagulačními a antikoagulačními systémy.
Vzhledem k tomu, že dříve syntetizované aktivní koagulační faktory po určitou dobu nadále cirkulují v krvi, dochází k PA efektu pomalu, se zpožděním 24-48 hodin.
Hlavní metodou řízení působení PA je protrombinový čas (PT), který při aktivaci externím mechanismem odráží práci faktorů srážení plazmy. Protože Protože hodnota PT závisí také na tromboplastinu použitém v laboratoři, je pro správnější posouzení obvyklé vypočítat protrombinový index (PI): poměr PT normální plazmy k PT studované plazmy, vyjádřený v procentech. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) se stále více používá, protože poměr PT studované plazmy k PT normální plazmy se zvýší na sílu rovnající se „mezinárodnímu indexu citlivosti“ získaného při srovnání tromboplastinu používaného v laboratoři s referenčním standardem registrovaným WHO.
Působení PA se tedy projevuje prodloužením PT, snížením PI a zvýšením INR..
PA jsou účinné při léčbě trombózy a tromboembolismu různých lokalizací, stejně jako dlouhodobá prevence trombózy a embolie u pacientů s vysokým rizikem těchto komplikací (fibrilace síní, protetické srdeční chlopně, stav po CABG), pro sekundární prevenci IM.
Údaje o výhodách PA při léčbě AKS jsou protichůdné; v současnosti se PA doporučuje pouze u pacientů s AKS, kteří po stabilizaci stavu potřebují dlouhodobě udržovat hypokoagulaci (fibrilace síní, chlopňové protézy). Existují však důkazy ve prospěch schopnosti PA doplnit účinek aspirinu u pacientů s ACS bez elevace ST, a to jak během prvních 48 hodin, tak během dlouhodobé léčby po stabilizaci stavu. To je třeba mít na paměti v případech, kdy je pacientův účinek aspirinu považován za nedostatečný, ale z nějakého důvodu nelze použít klopidogrel..
Warfarin (Warfarin, Coumadin)
Uvolňovací forma: 2,5 mg tablety.
Farmakodynamika: Nástup účinku 12-48 hodin, maximální účinek po 3–5 dnech, trvání účinku až 5 dní.
Farmakokinetika: Biologická dostupnost warfarinu (Vf) je vysoká, příjem potravy to neovlivňuje. Vf je z 97% vázán na plazmatické proteiny. Metabolismus se provádí v játrech za vzniku neaktivních metabolitů. Poločas je 40 hodin (od 1,5 do 2,5 dne). K vylučování metabolitů dochází ledvinami. Dysfunkce jater může způsobit zpoždění destrukce Vf, což vyžaduje úpravu dávky.
Indikace: prevence trombózy a tromboembolismu.
Krátkodobě: akutní žilní trombóza a plicní tromboembolismus (společně s heparinem); pooperační trombóza; opakovaný MI; příprava na kardioverzi pro flutter síňové fibrilace; chirurgická nebo trombolytická léčba trombózy (navíc).
Dlouhodobě: rekurentní žilní trombóza nebo plicní embolie; protetika chlopní srdce a cév (včetně v kombinaci s kyselinou acetylsalicylovou); chronická forma fibrilace síní; sekundární prevence IM; periferní arteriální trombóza.
Kontraindikace: akutní krvácení; závažné porušení funkce jater a ledvin; těžká nekontrolovaná arteriální hypertenze; těhotenství a kojení.
Aplikace: Denní dávka se užívá perorálně ve stejnou denní dobu. Počáteční dávky Vf jsou obvykle 2,5-5 mg (1-2 tablety po 2,5 mg). Další dávkovací režim je nastaven individuálně, v závislosti na úrovni mezinárodního normalizovaného poměru (INR). U akutní trombózy, rekurentní embolie a protetiky srdečních chlopní jsou cílové hodnoty INR 2,5 - 3,5, v prevenci embolie a trombózy - 2,0 - 3,0, při kombinaci HF s ASA - 2,0 - 2,5. Pro zjednodušení výběru dávek Vf se doporučuje speciální algoritmus pro počáteční léčbu (tabulka 3).
V případě akutní trombózy je Vf kombinován s heparinem, který je zrušen až po nástupu antikoagulačního účinku Vf (ve dnech 3-5 léčby).
Kontrola léčby se provádí na úrovni INR. Tento parametr se stanoví zpočátku a poté denně v prvních dnech léčby nebo alespoň jednou za 2-3 dny s pomalejším výběrem dávky. Když je cílová hladina INR dosažena na dvou replikátech, jsou každý týden odebírány kontrolní vzorky krve. Pokud INR zůstane stabilní do jednoho měsíce, provádějí se kontrolní studie INR jednou za 4–8 týdnů. Mimořádná stanovení INR jsou nutná, pokud se objeví známky krvácení, přepnutí na jinou PA, předepisování, zrušení nebo změna dávky jiných léků, situace, které mění hladinu vitaminu K v těle (náhlé změny ve výživě, průjem a jiné příčiny malabsorpce, infekce, trauma atd.).
Vedlejší účinky a komplikace: krvácení (0,9–2,7%), zvýšené krvácení, krvácení, vzácně - průjem, zvýšené transaminázy, vaskulitida, ekzém, nekróza kůže, alopecie, velmi vzácně - syndrom modrých prstů.
Optimální úroveň dávkování Vf leží na hranici krvácení, takže pacient může mít menší krvácení (z dásní), které není při absenci místních podmínek (vřed, urolitiáza) nebezpečné. Léčba významného krvácení - transfuze čerstvé zmrazené plazmy nebo plné krve, malé dávky vitaminu K (0,5-2,5 mg i.v.). Aby se zabránilo krvácení před plánovaným chirurgickým zákrokem, Vf se zruší 4 dny před (cílem je INR? 1,5).
ALGORITMUS ZAČÁTEČNÍHO LÉČENÍ WARFARINEM (Všeruská asociace pro studium trombózy, krvácení a vaskulární patologie, 2002)
| DNY | INR (v 9-11 h) | Dávky Vf v mg (užívané v 17-19 h) |
| DEN 1 | Počáteční INR | 5,0 * |
| Den 2 | 2.5 | 5.0 2.5 1,0-2,5 0,0 |
| 3. den | 3.0 | 5,0-10,0 2,5-5,0 0,0-2,5 0,0 |
| DEN 4 | 3.0 | 10.0 5,0-7,5 0,0-5,0 0,0 |
| 5. den | 3.0 | 10.0 7,5-10,0 0,0-5,0 0,0 |
| DEN 6 | 3.0 | 7,5-12,5 5,0-10,0 0,0-7,5 0,0 |
* - u starších, zchudlých pacientů a s onemocněním krve - 2,5 mg
Interakce: Vf interaguje s celou řadou léků, z nichž nejdůležitější jsou: salicyláty, NSAID, širokospektrální antibiotika, barbituráty, fenytoin, klofibrát, perorální antidiabetika, statiny. Tyto léky mohou jak zesílit, tak oslabit účinek Vf. Předepisování nových léků, změna dávky nebo zrušení užívaných léků proto vyžaduje pečlivou a vyváženou analýzu a častější laboratorní kontrolu..
Sincumar (acenokumarol, acenokumarin)
Uvolňovací forma: 4 mg tablety.
Farmakodynamika: Nástup účinku o 12-24 hodin později, maximální účinek ve dnech 2-3, trvání účinku až 4 dny.
Farmakokinetika: Vlastnosti jsou blízké Vf.
Indikace, kontraindikace, vedlejší účinky a komplikace: viz Vf.
Aplikace: počáteční dávky 4-8 mg. Udržovací dávky jsou určeny cílovou úrovní INR.
Fenilin (Atrombone, Phenindion, Emandion, Trombazol, Trombofen)
Forma uvolňování: 30 mg tablety.
Farmakodynamika: Nástup účinku po 8–10 hodinách, maximální účinek po 24–30 hodinách, doba působení až 3–4 dny.
Farmakokinetika: Vlastnosti jsou blízké Vf.
Indikace, kontraindikace, vedlejší účinky a komplikace: viz Vf.
Aplikace: počáteční dávky 30-60 mg. Udržovací dávky jsou určeny cílovou úrovní INR.
Léky stimulují endogenní fibrinolýzu - přirozený mechanismus ničení vytvořených krevních sraženin.
Fibrinolytický krevní systém se skládá z plazminogenu a souvisejících enzymů, jeho funkcí je odstranění přebytečných fibrinových sraženin k obnovení průchodnosti cévy.
Plasminogen je glykoprotein, který se syntetizuje v játrech a neustále cirkuluje v plazmě; je schopen se vázat na trombus fibrin. Po enzymatické přeměně (aktivaci) z neaktivního plazminogenu se vytvoří plazmin - serinová proteáza, která štěpí fibrin, fibrinogen, stejně jako V a VIII, XII krevní koagulační faktory, snižuje adhezi krevních destiček a způsobuje jejich disagregaci.
Hlavním a specifickým aktivátorem plazminogenu je tkáňový aktivátor plazminogenu (TAP) produkovaný endotelovými buňkami. Mechanismus účinku TAP lze podmíněně rozdělit do tří fází: a) TAP se váže na plazminogen lokalizovaný na fibrinu a tvoří trojitý komplex; b) TAP podporuje penetraci plazminogenu do fibrinu a přeměňuje plasminogen na plazmin; c) výsledný plazmin štěpí fibrin a tím ničí trombus.
Schopnost aktivovat plazminogen mají také některé endogenní (urokináza nebo aktivátor tkáňového plazminogenu typu urokinázy, faktor XII, kallikrein, kininy) a exogenní faktory (bakteriální streptokináza a stafylokináza).
Plazmin má také antagonisty - β2-antiplazmin, jehož aktivita je vyšší v plazmě než v hlubokých vrstvách trombu, stejně jako β2-makroglobulin. Na druhé straně existují inhibitory TAP (hlavně PAI-1) a exogenní inhibitor fibrinolýzy - kyselina aminokapronová. Intenzita fibrinolýzy je tedy určena rovnováhou stimulačních a inhibičních vlivů, a to jak ve stadiu působení, tak ve stadiu aktivace..
Moderní fibrinolytická (trombolytická) činidla jsou založena na stimulaci tvorby plazminu z endogenního plazminogenu, spíše než na zavedení plazminu zvenčí. V tomto případě bude systémový účinek léčiva kombinován s lokálním (na povrchu trombu - kde je přítomen plazminogen vázaný na fibrin). Trombolytika - aktivátory plazminogenu zahrnují: léky bakteriální povahy (streptokináza, anistrepláza, stafylokináza), léky TAP (včetně rekombinantní a mutantní TAP), urokináza a její analogy, další léky.
První generace trombolytik (streptokináza, urokináza) nemá specificitu vůči fibrinu, tj. aktivuje jak na fibrin vázaný, tak volně cirkulující plazminogen. To vede k významné systémové fibrinolýze, vyčerpání fibrinogenu a β 2-antiplazminu, což zvyšuje riziko krvácení.
Druhá generace trombolytik (léky TAP, léky prourokinázy, anistrepláza, stafylokináza) se vyznačuje vysokou specificitou pro plazminogen asociovaný s fibrinem, i když způsobuje střední systémovou fibrinolýzu, doprovázenou zvýšeným rizikem intrakraniálního krvácení.
Léky třetí generace (mutantní formy TAP - retepláza, tenektepláza, montepláza, lanoteplasa; chimérické molekuly obsahující aktivní fragmenty TAP nebo urokinázy) mají spolu s vysokou selektivitou účinku různé další výhody, mnoho z těchto léků stále prochází klinickými zkouškami.
Nejvíce studovanými a používanými trombolytiky jsou streptokináza a altepláza (lék TAP).
Obecné zásady užívání trombolytik
1. Trombolytika by měla být použita co nejdříve po objevení prvních příznaků trombózy. Nejlepší výsledky trombolýzy v ACS s elevací ST jsou pozorovány během prvních 1–4 hodin od nástupu klinických příznaků, proto trombolýza začíná bez čekání na výsledky studií o markerech nekrózy myokardu, zejména proto, že v prvních hodinách infarktu myokardu může být výsledek negativní. Čas od okamžiku přijetí pacienta do začátku zavedení trombolytické látky by neměl přesáhnout 30 minut.
2. Hlavní indikace pro jmenování trombolytik: IM s elevací ST, masivní plicní tromboembolismus, trombóza a tromboembolie periferních tepen, trombóza umělých srdečních chlopní, cévní zkraty a katétry;
3. Závažnost trombolytického účinku závisí na dávce injikovaného léčiva; pokud je dávka nedostatečná, léčivo se inaktivuje? 2-antiplazminem; pokud je dávka nadměrná, může způsobit těžkou systémovou fibrinolýzu s nebezpečným krvácením;
4. Lékem indukovaná fibrinolýza je doprovázena reaktivním zvýšením trombogenity v krvi (hlavně v důsledku aktivace krevních destiček), proto, aby se zabránilo opětovnému uzavření v ACS (15–20% pacientů), je nutné současně předepisovat antiagregační látky (aspirin) a antitrombiny (hepariny IV) několik dní;
5. O jmenování trombolytik se rozhoduje po pečlivém zvážení možných přínosů a rizik takové léčby. U relativních kontraindikací k trombolýze je někdy vhodnější chirurgický zákrok, pokud je to možné v krátké době;
6. Pozitivní účinek trombolýzy na prognózu AKS je významně silnější u těžších pacientů, zvyšuje se úměrně s rizikem úmrtí.
7. U 10–40% pacientů s arteriální trombózou mohou být trombolytika neúčinná. Možné důvody neúčinnosti trombolýzy v ACS jsou: netrombotická arteriální okluze (krvácení z plaku, disekce, okluze kouskem tkáně po PCI, silné křeče v případě otravy kokainem), špatný přístup k trombolytikům (poruchy perfúze v důsledku kardiogenního šoku nebo špatného kolaterálního průtoku krve), některé rysy trombózy;
8. Hlavní komplikací trombolytické terapie je krvácení, vč. intrakraniální krvácení. Streptokináza a anistrepláza (APSAC) se také vyznačují alergickými reakcemi a zřídka anafylaktickým šokem. Pokud je nutná opakovaná fibrinolýza během 5 dnů až 12-24 měsíců po předchozím použití streptokinázy nebo APSAC, měla by být použita jiná trombolytika, aby se zabránilo rezistenci a anafylaxi kvůli možné produkci antistreptokokových protilátek;
9. Jelikož všechna trombolytika jsou proteinová léčiva, jsou podávána intravenózně (méně často intrakoronárně) bez míchání s jinými léky. Kvůli krátkému eliminačnímu poločasu vyžaduje účinek relativně dlouhou nebo opakovanou intravenózní infuzi léčiva. Výjimkou jsou léky s delším biologickým poločasem (anistrepláza, retepláza, tenektepláza), které lze podávat jako jeden bolus, což je výhodné v přednemocniční fázi;
10. Je nutné neustálé pozorování pacienta po dobu nejméně 3 nebo lépe - 24 hodin po zahájení trombolýzy, aby se posoudila její účinnost a včasné rozpoznání komplikací.
Indikace pro jmenování trombolytik v ACS
1. STEMI s elevací segmentu ST během prvních 12 hodin od nástupu klinických příznaků, za předpokladu, že elevace ST překročí 1 mm u alespoň 2 sousedních hrudních elektrod nebo alespoň 2 sousedních elektrod od končetin (určí se sousední elektrody v čelní rovině) sekvence: aVL, I, invertovaný aVR, II, aVF, III.)
2. IM během prvních 12 hodin od nástupu klinických příznaků a vzniku „nové“ nebo pravděpodobně „nové“ úplné blokády větve levého svazku
3. Trombolýza je také vhodná pro posteriorní-bazální IM během prvních 12 hodin od nástupu klinických příznaků (posteriorní-bazální nebo pravý zadní IM, charakterizovaný výskytem vysokého R ve V1-2, projevující se depresí ST ve V1-3 a / nebo izolovanou elevací ST v zadních vodičích (V7-8) a často s vysokým vrcholem T ve V1-3)
4. Pozdní trombolýza u infarktu myokardu s elevací ST-segmentu (do 12-24 hodin po nástupu příznaků) je oprávněná, pokud příznaky ischemie přetrvávají a elevace ST přesahuje 1 mm u alespoň 2 sousedních hrudních elektrod nebo alespoň 2 sousedních elektrod z končetin.
Kontraindikace při jmenování trombolytik
Absolutní: Intrakraniální krvácení jakékoli povahy; známé strukturální abnormality intrakraniálních cév (např. arteriovenózní malformace); intrakraniální maligní nádor (primární nebo metastatický); ischemická cévní mozková příhoda do 3 měsíců (s výjimkou akutní ischemické cévní mozkové příhody staré až 3 hodiny); podezření na disekci aorty; aktivní krvácení (kromě menstruace) nebo hemoragická diatéza; významné uzavřené kraniocerebrální nebo obličejové trauma během předchozích 3 měsíců.
Relativní (zvažováno s přihlédnutím k pravděpodobným přínosům a rizikům): dlouhodobá těžká špatně kontrolovaná arteriální hypertenze (AH) v historii; těžká nekontrolovaná hypertenze při přijetí (SBP> 180 mm Hg nebo DBP> 110 mm Hg; eliminace hypertenze nesnižuje riziko); anamnéza ischemické cévní mozkové příhody před více než 3 měsíci, demence nebo dříve zavedená intrakraniální patologie, výše neuvedená; traumatická nebo prodloužená (> 10 minut) kardiopulmonální resuscitace, trauma nebo větší chirurgický zákrok, včetně laserové terapie sítnice 175 mm Hg. Umění. nebo diastolický krevní tlak> 110 mm Hg. Umění. o hospitalizaci.
Aktivita:
-pro menší krvácení: stiskněte, zasuňte místo krvácení na 20-30 minut, lokální aplikace hemostatik.
-se závažným život ohrožujícím krvácením (z gastrointestinálního traktu, intrakraniálně):
a) zastavit podávání trombolytik, heparinu, aspirinu;
b) urgentně vyhodnotit hladinu hemoglobinu, hematokritu, krevních destiček, fibrinogenu, protrombinu, APTT;
c) zvážit neurologické příznaky vyskytující se do 24 hodin po nástupu reperfuze spojené s intrakraniálním krvácením, dokud se neprokáže opak (konzultace s neurologem a neurochirurgem, MRI nebo CT na vyžádání);
d) protamin sulfát 50 mg i.v. za 1-3 minuty k neutralizaci účinků heparinu (1 mg na 100 jednotek heparinu podávaných během předchozích 4 hodin); transfúze hmoty erytrocytů (hypotenze nebo pokles hematokritu o 90 mm Hg;
d) pokud hypotenze přetrvává, vazopresory (dopamin);
e) TAP je preferován pro počáteční hypotenzi.
3. Zimnice (reakce na rozpad plazminogenu)
Činnosti: Promedol 2% 1 ml IV.
4. Reperfuzní arytmie
Aktivita:
a) Bezold-Jarischův reflex - vagotonie během reperfuze (bradykardie a hypotenze): atropin, intravenózní infuze, dočasný kardiostimulátor, adrenomimetika s přetrvávající hypotenzí - norepinefrin 5-30 μg / min i.v.;
b) bradykardie, pauzy, kompletní AV blokáda kvůli ischemii:
atropin, intravenózní infuze, zřídka externí kardiostimulátor;
c) idioventrikulární rytmus
1. Základní a klinická farmakologie / pod. vyd. B.G. Katzunga. Za. z angličtiny vyd. E.E. Zwartau: Ve 2 svazcích. - M.: Binom - SPb.: Nevsky Dialect, 1998. - T.2. - S.26-43.
2. Vavilova T.V., Kadinskaya M.I., Orlovsky P.I., Polezhaev D.A. Laboratorní kontrola antikoagulační terapie u chirurgických pacientů. Metodická doporučení / Ed. prof. V.L. Emmanuel a prof. V.V. Gritsenko. - SPb.: Vydavatelství SPbGMU, 2002.-- 56 s..
3. Blizzard V.I. Příručka klinické farmakologie kardiovaskulárních léčiv / 2. vydání, revidováno. a přidat. - M.: Nakladatelství BINOM - SPb.: Nevsky Dialect, 2002.-- 926 s..
4. Registr léčivých přípravků v Rusku. Encyklopedie léčiv. M.: RLS, 2004 - 1497 s.
5. Doporučení VNOK pro léčbu akutního koronárního syndromu bez přetrvávající elevace ST segmentu na EKG. - 2003.-- 42 s.
6. Doporučení pro poskytování pohotovostní lékařské péče v Ruské federaci / Ed. A.G. Miroshnichenko, V.V. Ruksin / 2. vyd., Rev. a přidat. - SPb.: „Nevsky Dialect“ - „BHV-Petersburg“, 2004. - 224 s..
7. Ruksin V.V. Nouzová kardiologie / 4. vydání, Rev. a přidat. SPb.: „Nevsky Dialect“, 2000. - 503 s..
8. Adresář Vidal. Léky v Rusku: Příručka. M.: AstraFarmServis, 2003. - 1488 s..
9. Alpert J.C. a Thygesen K., et al. Předefinován infarkt myokardu - dokument konsensu Společného výboru pro evropskou kardiologickou společnost / American College of Cardiology Committee for the Redefinition of Myocardial Infarction. Smíšený výbor pro evropskou kardiologickou společnost / American College of Cardiology Committee. // JACC. - 2000. - sv. 36, č. 3. - S.959-969.
10. Antman E.M. et al. Pokyny ACC / AHA pro léčbu pacientů s elevací ST infarktem myokardu - shrnutí Zpráva pracovní skupiny Americké kardiologické / americké kardiologické asociace o praktických pokynech (Psací výbor k revizi pokynů z roku 1999 pro léčbu pacientů s akutní Infarkt myokardu) // JACC. - 2004. - sv. 44, č. 3 - str. 671-719.
11. Bertrand M.E. et al. Léčba akutních koronárních syndromů u pacientů bez trvalé elevace segmentu ST. Pracovní skupina pro léčbu akutních koronárních syndromů Evropské kardiologické společnosti. // Eur Heart Journal. - 2002. - sv. 23. - P.1809-1840.
12. Braunwald E. a kol. Pokyny ACC / AHA pro léčbu pacientů s nestabilní angínou pectoris a infarktem myokardu bez elevace segmentu ST. Zpráva pracovní skupiny American College of Cardiology / American Heart Association on Practice Guidelines (Výbor pro léčbu pacientů s nestabilní anginou pectoris) // Journal of the American College of Cardiology. - 2000. -Vol. 36, č. 3. - S.970-1062.
13. Braunwald E. a kol. Aktualizace pokynů ACC / AHA 2002 pro léčbu pacientů s nestabilní anginou pectoris a elevací non-ST segmentu - infarkt myokardu - shrnutí Článek Zpráva pracovní skupiny Americké kardiologické / Americké asociace srdečních asociací o praktických pokynech (Výbor pro management pacientů With Nestabilní angina pectoris) // JACC. - 2002. -Vol. 40, č. 7. - P.1366-1374.
14. Léčba akutních koronárních syndromů: akutní koronární syndromy bez přetrvávající elevace ST segmentu. Doporučení pracovní skupiny Evropské kardiologické společnosti. // Eur Heart Journal. - 2000. - sv. 21. - P.1406-1432.